Les fresques, comprenant 46 panneaux principaux et 23 plus petits, ont été réalisées par des peintres anonymes des écoles ombro-laziale-marchigiane à la fin du XVe siècle. Elles s’étendent sur environ 1 200 mètres et s’élèvent à environ 8 mètres du sol, suivant tout le périmètre des salles. Les scènes, rythmées par de fausses pilastres décorées de candélabres, illustrent les épisodes les plus marquants de la vie et de l’œuvre des deux papes fondateurs, Innocent III et Sixte IV. À la base de chaque panneau, des légendes en latin de Bartolomeo Sacchi, dit Platina, accompagnent les représentations. Au XVIe siècle, le Commandeur Teseo Aldrovandi fit recouvrir les murs des deux ailes de précieux cuirs repoussé, aujourd’hui disparus.