Entre 1471 et 1478, Sixte IV della Rovere fit rénover l’hôpital, en réutilisant les anciennes structures de l’hôpital fondé par le pape Innocent. Les travaux furent réalisés grâce aux projets de l’architecte Baccio Pontelli et du sculpteur Andrea Bregno, dotant l’ensemble d’une nouvelle structure, appelée par la suite Corsie Sistine (Salle Sixtine).
Ces salles furent décorées d’un riche cycle de fresques de l’école ombrienne-latiale, commandé par le pape lui-même, dans le but de raconter l’histoire de l’hôpital et de ses fondateurs. L’édifice, long de 120 mètres et large de 13 mètres, se compose de deux grandes salles, dédiées à Baglivi et Lancisi, reliées par un tambour octogonal sous lequel se distingue un élégant ciborium, unique œuvre romaine d’Andrea Palladio. Ce dernier est embelli par un retable dédié à saint Job, réalisé par Carlo Maratti. Jusqu'à il y a quelques décennies, on pouvait encore voir les lits des patients répartis entre les sections féminine et masculine. Pendant des siècles, ces salles ont été le théâtre de la lutte contre les maladies endémiques, apportant aide et soins aux malades de toutes les classes sociales. À l’intérieur du complexe, d’autres bâtiments accueillaient les femmes seules, appelées "zitelle", ainsi que les enfants abandonnés, désignés sous le terme de "proietti". Accueillis dans la ruota degli Esposti, encore visible aujourd’hui à l’extérieur, les nouveau-nés étaient pris en charge par des religieuses et des nourrices avant d’être éduqués et orientés vers divers métiers.