Entre 1471 y 1478, Sixto IV della Rovere restauró el hospital, aprovechando las antiguas estructuras del hospital fundado por el papa Inocencio. Las obras fueron realizadas gracias a los diseños del arquitecto Baccio Pontelli y del escultor Andrea Bregno, dotando al complejo de una nueva estructura que más tarde sería conocida como las Salas Sixtinas (Corsie Sistine).
Estas salas fueron decoradas con un rico ciclo de frescos de la escuela umbro-laziale, encargados por el mismo papa, con el objetivo de narrar la historia del hospital y de sus fundadores. El edificio, de 120 metros de largo y 13 metros de ancho, está compuesto por dos grandes salas dedicadas a Baglivi y Lancisi, conectadas por un tiburio octogonal, bajo el cual destaca un elegante ciborio, la única obra romana de Andrea Palladio, embellecido con el retablo dedicado a San Job, obra de Carlo Maratti. Hasta hace pocas décadas, aún se podían ver las camas de los pacientes divididas en las dos áreas, una para mujeres y otra para hombres. Durante siglos, en estas salas se luchó contra las enfermedades endémicas, prestando ayuda a enfermos de todas las clases sociales. Dentro del complejo, otros edificios acogían a mujeres solas, conocidas como "le zitelle", y a niños abandonados, llamados "i proietti". Recibidos en la ruota degli Esposti, aún visible en el exterior, los niños eran atendidos por monjas y nodrizas, para luego ser educados y encaminados hacia diversos oficios.