Los frescos, compuestos por 46 paneles principales y 23 menores, fueron realizados a finales del siglo XV por pintores anónimos de las escuelas de Umbría, Lacio y Marcas. Se extienden a lo largo de unos 1.200 metros y se elevan aproximadamente 8 metros sobre el suelo, recorriendo todo el perímetro de las salas. Las escenas, enmarcadas por falsas pilastras decoradas con candelabros, representan los episodios más relevantes de la vida y obra de los dos papas fundadores, Inocencio III y Sixto IV. En la base de cada panel, se encuentran inscripciones en latín de Bartolomeo Sacchi, conocido como Platina. En el siglo XVI, el Comendador Teseo Aldrovandi hizo revestir las paredes de ambos brazos con valiosos cueros labrados, hoy desaparecidos.