Le palais fait office de lien entre le bâtiment des Salles Sistines et l’église du Saint-Esprit in Sassia. Il est relié à l’église par un corps de bâtiment percé d’une grande fenêtre en Serlienne.*La structure linéaire du palais, typiquement Renaissance, fut réalisée par Nanni di Baccio Bigio, élève de Sangallo. La façade, encadrée aux deux extrémités par un bossage et divisée en deux niveaux par une double corniche, présente, au rez-de-chaussée, des fenêtres agenouillées*, qui accentuent l’élan vertical repris par les fenêtres de l’étage noble, tout en étant équilibré par les ouvertures plus petites et carrées du mezzanine.L’imposant édifice est couronné par une riche corniche ornée d’oves et de denticules, qui constitue l’un des éléments les plus remarquables de la façade, aux côtés du monumental portail en bossage, surmonté des armoiries de l’hôpital et donnant accès à la cour. * La Serlienne est un élément architectural composé d’une grande ouverture centrale en arc plein cintre, encadrée symétriquement par deux ouvertures plus petites surmontées d’un linteau ** Type d’ouverture particulièrement utilisée au rez-de-chaussée : son appui repose sur des supports saillants qui rappellent ceux d’un agenouilloir.

Depuis le portail principal, un passage voûté en berceau mène à une vaste cour à double portique, où des arcades en plein cintre reposent sur 20 colonnes—doriques au rez-de-chaussée et ioniques à l’étage noble. Le long du portique, se dressent les portails monumentaux de Clément VIII et d’Alexandre VII, chacun surmonté de ses armoiries respectives, donnant accès à l’église et aux Salles Sistines. D’autres portes mènent à la Spezieria et à l’Accademia Lancisiana. Sur l’arcade centrale du côté sud, un blason en marbre arbore fièrement la croix à double traverse accompagnée d’une tour, emblème du Commandeur Bernardino Cirillo, à qui l’on doit la construction du palais.

Au centre du mur sud de la cour se dresse une fontaine monumentale. Initialement installée à l’entrée du palais du Vatican par Paul V en 1614, elle fut déplacée lors de la construction de la colonnade du Bernin et offerte au Palazzo del Commendatore par Alexandre VII en 1677. La fontaine est surmontée d’un fronton brisé, au centre duquel figurent un dragon surmonté d’un aigle, emblèmes héraldiques de Paul V. De part et d’autre, deux pilastres en marbre gris aux chapiteaux ioniques encadrent l’ensemble. Sous l’inscription dédicatoire d’Alexandre VII, dans une niche en forme de coquille, un angelot tenant une corne d’abondance est flanqué de deux petits dragons. En dessous, deux visages grotesques soutiennent un bassin d’où l’eau s’écoulait autrefois dans trois vasques inférieures. L’ensemble se termine en bas par un grand mascaron placé sur le bassin de collecte de forme semi-circulaire.

Le côté sud du portique est dominé par une horloge installée par le Commandeur Antonio Maria Pallavicini. Le grand cadran, divisé en six heures et encadré par un serpent, possède une seule aiguille en forme de lézard. Durant la République française, le cadran fut modifié pour afficher douze heures, mais il fut rétabli en six heures, même après que Pie IX imposa l’usage du système horaire français en 1846.

Un escalier monumental à deux volées mène à l’étage noble. L’un des murs du palier intermédiaire entre les deux volées est décoré d’un bas-relief en plâtre de style canovien, représentant une leçon d’anatomie.