Il palazzo si pone come una cerniera fra l’edificio delle Corsie Sistine e la chiesa di Santo Spirito in Sassia ed è raccordato alla chiesa da un corpo di fabbrica sul quale si apre un’ampia finestra a serliana.* La struttura del palazzo lineare, tipicamente rinascimentale, fu realizzata da Nanni di Baccio Bigio, allievo del Sangallo. Sulla facciata, serrata ai due lati da bugne, e suddivisa in due livelli da una doppia cornice, si aprono, al piano terra, finestre rettangolari inginocchiate,** che creano uno slancio verticale, ripreso dalle finestre del piano nobile, e riequilibrato dalle aperture più piccole e quadrate del mezzanino. Corona l’imponente edificio un ricco cornicione ad ovuli e dentelli che costituisce uno degli elementi più significativi del prospetto, insieme al monumentale portale bugnato, sormontato dalle insegne dell’Ospedale, dal quale si accede al cortile. *La serliana è un elemento architettonico composto da una grande apertura ad arco a tutto sesto, centrale, affiancata simmetricamente da due aperture, più piccole sormontate da un architrave ** Tipologia di apertura usata specialmente al pian terreno: il davanzale poggia su sostegni sporgenti che assomigliano a quelli di un banco di inginocchiatoio.

Dal portone, un androne con volta a botte conduce in un ampio cortile a doppio porticato, nel quale arcate a tutto sesto poggiano su 20 colonne, doriche al piano terra e ioniche al piano nobile. Lungo il porticato si aprono i portali monumentali di Clemente VIII e Alessandro VII, sormontati dai loro stemmi che immettono rispettivamente alla chiesa e alle Corsie, e le porte della Spezieria e dell’Accademia Lancisiana. Sull’arcata al centro del lato sud campeggia uno stemma marmoreo nel quale accanto alla croce a due bracci è posta una torre, insegna del Commendatore Bernardino Cirillo, al quale si deve la costruzione del Palazzo.

Al centro della parete sud del cortile si trova una fontana monumentale. Collocata originariamente da Paolo V, nel 1614, all’ingresso del palazzo vaticano, fu rimossa, al momento della costruzione del colonnato berniniano, e donata da Alessandro VII, nel 1677, al palazzo del Commendatore. La fontana è costituita, superiormente, da un timpano spezzato, al centro del quale figura il drago sormontato dall’aquila, emblemi araldici di Paolo V. Ai lati sono due lesene di marmo bigio con capitelli di tipo ionico. Sotto l’epigrafe dedicatoria di Alessandro VII, in una nicchia a conchiglia compare, affiancato da due piccoli draghi, un puttino che tiene in mano una cornucopia. Sotto di lui due volti grotteschi sorreggono una vasca, dalla quale un tempo l’acqua scendeva nelle tre vaschette sottostanti. Tutto il complesso termina in basso con un grosso mascherone posto sul bacino di raccolta, di forma semicircolare.

Il lato sud del porticato è dominato da un orologio fatto installare dal commendatore Antonio Maria Pallavicini. Il grande quadrante diviso in sei ore, e incorniciato da un serpente, ha come unica lancetta un ramarro. Quadrante cambiato durante il periodo della Repubblica francese in 12 ore ma rispristinato in 6, anche dopo che Pio IX nel 1846 impose la misurazione dell’ora con il sistema francese.

Conduce al piano nobile, uno scalone monumentale a due rampe. Un bassorilievo in gesso di scuola canoviana, che raffigura una lezione di anatomia, decora una delle pareti del ripiano che si interpone fra le due rampe.