El palacio actúa como un nexo entre el edificio de las Salas Sistinas y la iglesia de Santo Spirito in Sassia. Está conectado a la iglesia mediante una estructura en la que se abre una gran ventana Serliana.* La estructura lineal del palacio, de marcado estilo renacentista, fue realizada por Nanni di Baccio Bigio, discípulo de Sangallo. La fachada, enmarcada en ambos extremos por sillares rústicos y dividida en dos niveles por una doble cornisa, presenta en la planta baja ventanas arrodilladas*, que generan un efecto de verticalidad retomado por las ventanas del piso noble y equilibrado por las aberturas más pequeñas y cuadradas del entresuelo. Coronando el imponente edificio, destaca una elaborada cornisa decorada con óvulos y dentículos, uno de los elementos más representativos de la fachada, junto con el monumental portal almohadillado, rematado con el emblema del hospital, que da acceso al patio. * La Serliana es un elemento arquitectónico compuesto por una gran abertura central en arco de medio punto, flanqueada simétricamente por dos aberturas menores rematadas por un dintel. ** Un tipo de ventana común en plantas bajas: su alféizar descansa sobre soportes salientes que recuerdan a los de un reclinatorio.

Desde el portal principal, un pasaje con bóveda de cañón conduce a un amplio patio con doble pórtico, donde arcadas de medio punto descansan sobre 20 columnas—dóricas en la planta baja y jónicas en el piso noble. A lo largo del pórtico destacan los portales monumentales de Clemente VIII y Alejandro VII, coronados con sus respectivos escudos de armas y que dan acceso a la iglesia y a las Salas Sistinas. Otras puertas conducen a la Spezieria y a la Accademia Lancisiana. En el arco central del lado sur, un escudo de mármol muestra con orgullo la cruz de doble brazo junto a una torre, emblema del Comendador Bernardino Cirillo, responsable de la construcción del palacio.

En el centro de la pared sur del patio se encuentra una fuente monumental. Originalmente colocada en la entrada del Palacio Vaticano por Pablo V en 1614, fue retirada durante la construcción de la columnata de Bernini y donada posteriormente al Palazzo del Commendatore por Alejandro VII en 1677. La fuente está rematada por un frontón partido, en cuyo centro aparecen un dragón coronado por un águila, emblemas heráldicos de Pablo V. A ambos lados, dos pilastras de mármol gris con capiteles jónicos enmarcan la composición. Bajo la inscripción dedicatoria de Alejandro VII, en una hornacina en forma de concha, un querubín sosteniendo un cuerno de la abundancia está flanqueado por dos pequeños dragones. Debajo, dos rostros grotescos sostienen una pila de la que el agua fluía antiguamente hacia tres pequeñas tazas inferiores. Todo el conjunto se completa en la parte inferior con una gran máscara colocada sobre el depósito de recogida de agua, de forma semicircular.

El lado sur del pórtico está dominado por un reloj instalado por el comendador Antonio Maria Pallavicini. El gran cuadrante, dividido en seis horas y enmarcado por una serpiente, tiene como única aguja un lagarto. Durante la República Francesa, el cuadrante fue modificado a un formato de doce horas, pero posteriormente se restauró a seis, incluso después de que Pío IX impusiera el uso del sistema horario francés en 1846.

Una escalera monumental de dos tramos conduce al piano nobile. Una de las paredes del rellano intermedio entre los dos tramos está decorada con un bajorrelieve de yeso de la escuela canoviana, que representa una lección de anatomía.