Sous le pontificat de Pie V et grâce à son soutien financier, Bernardino Cirillo entreprit d’agrandir le complexe du Santo Spirito en construisant un nouveau palais destiné à accueillir les appartements et les bureaux du Commandeur. Grâce à cette initiative, le complexe du Santo Spirito in Saxia devint une institution autosuffisante, s’appuyant sur ses propriétés dans la campagne romaine. Il disposait en son sein d’un four, de lavoirs, d’ateliers, de matelassiers, d’écuries et de réserves de foin, confirmant ainsi son rôle de principal centre hospitalier de Rome.

Lepalais, situé sur Borgo Santo Spirito, assure la liaison entre le bâtiment des Corsie Sistine et l’Église du Santo Spirito in Saxia. Il est relié à l’église par un corps de bâtiment percé d’une grande fenêtre Serlienne. Sa structure linéaire, typiquement Renaissance, fut réalisée en 1565 par Nanni di Baccio Bigio, élève de Sangallo. Son austère façade, encadrée aux deux extrémités par un bossage et divisée en deux niveaux par une double corniche, présente au rez-de-chaussée de grandes fenêtres agenouillées, qui accentuent l’élan vertical repris par les fenêtres de l’étage noble, tandis que les plus petites ouvertures carrées du mezzanine rétablissent l’équilibre architectural. L’imposant édifice est couronné par une riche corniche ornée d’oves et de denticules, qui constitue l’un des éléments les plus remarquables de la façade. À ses côtés, le monumental portail en bossage, surmonté des armoiries de l’hôpital, donne accès à la cour intérieure.