Durante el pontificado de Pío V y gracias a su apoyo financiero, Bernardino Cirillo decidió ampliar el complejo del Santo Spirito con la construcción de un nuevo palacio que albergaría los apartamentos y oficinas del Comendador. Con esta iniciativa, el complejo del Santo Spirito in Saxia se convirtió en una institución autosuficiente, sustentándose a través de sus propiedades en el campo romano. Dentro de sus instalaciones contaba con un horno, lavaderos, talleres, colchonerías, establos y almacenes de heno, reafirmando su posición como el mayor centro hospitalario de Roma.

Elpalacio, situado en Borgo Santo Spirito, actúa como un nexo entre el edificio de las Corsie Sistine y la Iglesia del Santo Spirito in Saxia. Está conectado a la iglesia por una estructura en la que se abre una gran ventana Serliana. Su diseño lineal, de marcado estilo renacentista, fue realizado en 1565 por Nanni di Baccio Bigio, discípulo de Sangallo. Su austera fachada, enmarcada en ambos extremos por sillares rústicos y dividida en dos niveles por una doble cornisa, presenta en la planta baja grandes ventanas arrodilladas, que generan un efecto de verticalidad retomado por las ventanas del piso noble y equilibrado por las aberturas más pequeñas y cuadradas del entresuelo. Coronando el imponente edificio, destaca una elaborada cornisa decorada con óvulos y dentículos, uno de los elementos más distintivos de la fachada. Junto a ella, el monumental portal almohadillado, rematado con el emblema del hospital, da acceso al patio interior.