Durante il pontificato di Pio V e grazie ai suoi finanziamenti, Bernardino Cirillo volle ampliare il complesso di Santo Spirito con la costruzione di un nuovo palazzo che avrebbe ospitato gli appartamenti e gli uffici del Commendatore. Sotto il rinnovato impulso, il complesso del Santo Spirito in Saxia, divenne un’istituzione autosufficiente, che si sostentava attraverso le sue proprietà nella campagna romana, e al suo interno disponeva di un forno, lavatoi, officine , materassai, scuderie e depositi per il fieno, riconfermandosi  come il maggior centro ospedaliero di Roma.

Il palazzo, situato su Borgo Santo Spirito, posto come una cerniera fra l’edificio delle Corsie Sistine e la chiesa di Santo Spirito in Saxia è raccordato alla chiesa da un corpo di fabbrica sul quale si apre un’ampia finestra a serliana. La struttura del palazzo lineare, tipicamente rinascimentale, fu realizzata nel 1565 da Nanni di Baccio Bigio, allievo del Sangallo. Sull’ austera facciata, serrata ai due lati da bugne, e suddivisa in due livelli da una doppia cornice, al piano terra, le grandi finestre rettangolari, inginocchiate, creano uno slancio verticale, ripreso dalle finestre del piano nobile, riequilibrato dalle aperture più piccole e quadrate del mezzanino. Corona l’imponente edificio un ricco cornicione ad ovuli e dentelli che costituisce uno degli elementi più significativi del prospetto, insieme al monumentale portale bugnato, sormontato dalle insegne dell’Ospedale, dal quale si accede al cortile.